In Monsters vs. Aliens erlebt ihr die Abenteuer der jungen Susan Murphy, die an ihrem Hochzeitstag von einem Meteor voller Weltraum-Schleim getroffen wird. Dadurch wächst sie plötzlich zu einer Größe von 15 Meter und wird sofort vom Militär zu einem streng geheimen Regierungsgelände gebracht. Dort brandmarkt man sie als Monster und gibt ihr den Namen "Ginormica".
Wie sich schnell herausstellt, ist sie nicht allein, denn es tummeln sich noch andere "Monster" auf dem Gelände. Die Spielumsetzung zum Dreamworks-Animationsfilm bietet insgesamt zwölf unterschiedliche Level, in denen man zwischen den Monster-Charakteren wechseln darf. Wer sich nicht alleine in den Kampf gegen den Roboter stürzen will, der sucht sich einen Helfer, der ihm im Koop-Modus zur Seite. steht.
